Diversi farmaci possono interferire con l'elaborazione chimica dei farmaci PDE5i da parte del fegato. Questi possono includere ketoconazolo (un farmaco antimicotico noto con il marchio Nizoral), eritromicina (un antibiotico) e cimetidina (nota anche come Tagamet, per ridurre l'acidità di stomaco). Una dose più bassa di farmaci PDE5i dovrebbe essere usata se si sta assumendo uno di questi farmaci.
L'insufficienza cardiaca congestizia con pressione sanguigna bassa al limite e volume sanguigno basso al limite è una controindicazione agli inibitori della PDE5, così come l'ipertensione che richiede più farmaci per trattare la pressione sanguigna poiché gli inibitori della PDE5 potrebbero portare ad un abbassamento della pressione sanguigna e problemi medici.